兒童高血壓是世界范圍內的公共衛生挑戰。在過去20年中，兒童高血壓患病率呈上升趨勢[1]。因血壓隨著年齡和身高的增加而自然升高，兒童青少年高血壓的定義和患病率評估面臨一些固有挑戰。兒童青少年人群心血管疾病的發生率較低，難以將血壓與心力衰竭、腎衰竭、卒中或幾十年后的死亡事件聯系起來，因此在兒童青少年人群中無法確定一個可能導致成年以后心血管風險增加的特定血壓截止點。
目前大部分國家和組織發布的兒科血壓指南基于健康兒童青少年的血壓百分位法制定，將性別、年齡、身高水平對應血壓序列的第90~95百分位（P90~P95）定義為正常高值血壓。正常高值血壓是正常血壓過渡到高血壓的血壓升高階段，也稱為高血壓前期或者血壓升高[2,3,4,5,6,7,8]。中國兒童青少年正常高值血壓的患病率從1991年的7.0%顯著上升至2015年的13.0%[9]。正常高值血壓會對靶器官造成一定損害，并有較高概率進展為高血壓，提示在兒童青少年血壓高于P90血壓值時需引起重視。
本文闡述不同國家和組織對兒童青少年血壓的分類方法、兒童青少年正常高值血壓和高血壓的患病率、正常高值血壓向高血壓的進展情況及正常高值血壓造成的靶器官損害，旨在加強臨床工作者對兒童青少年正常高值血壓的重視程度，并為其臨床工作和未來研究方向提供指導。
1 不同國家和組織對兒童青少年血壓的分類方法
大部分國家和組織發布的兒科血壓指南對兒童青少年高血壓的定義是基于健康兒童和青少年血壓分布產生的，在兒科血壓指南的連續幾次更新中，高血壓的定義是≥P95血壓值。Bogalusa心臟研究[10]對兒童高血壓前期和高血壓做了簡單定義，該隊列由1 225名成年人組成，從兒童期開始隨訪（平均隨訪時間為27.1年），將6~11歲兒童正常高值血壓定義為收縮壓：110~120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓：70~<80 mm Hg；12~17歲兒童正常高值血壓的定義為收縮壓：120~<130 mm Hg，舒張壓：80~<85 mm Hg。該研究發現了簡化的血壓定義對成年后高血壓和亞臨床心血管損害風險的預測能力與基于百分位數定義的高血壓大致相同。與血壓正常的兒童相比，正常高值血壓兒童在成年以后發展為高血壓和出現亞臨床心血管損害的風險更高。依據性別、年齡、身高對應血壓的百分位數，6歲兒童的P90血壓值為110/70 mm Hg，而12歲兒童的P90血壓值為120/80 mm Hg，表明兒童血壓從P90血壓值開始就值得關注[11]。
1.1 中國對兒童青少年血壓的分類方法
根據《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[2]，在2010年中國兒童血壓參照標準的基礎上[3]，增加了身高對血壓的影響，針對中國3~17歲兒童青少年，基于其年齡、性別和身高百分位數的血壓參照標準，根據不同年齡組不同身高水平對應的P50 、P90、P95和P99血壓值判定兒童青少年的血壓水平，具體的血壓分類方法見表1。
1.2 美國對兒童青少年血壓的分類方法
2017年美國兒科學會（AAP）發布的《兒童青少年高血壓臨床篩查和建議指南》（簡稱2017年AAP指南）[4]對2004年《兒童青少年高血壓診斷、評估和治療的第四次報告》（簡稱第四次報告）[5]進行了更新，使用術語"血壓升高"代替"高血壓前期"。指南根據兒童青少年不同性別、年齡、身高水平對應的P50、P90、P95和P99血壓值進行分類，根據正常體質量的兒童青少年制定了新的標準血壓表，不包括來自超重或肥胖人群的數據，即體質指數（BMI）≥P85的人群，因為超重和肥胖與血壓升高和高血壓關聯較強，將超重和肥胖患者納入標準血壓表可能會產生偏差，因此新標準血壓表中的血壓值較第四次報告低。該指南對于≥13歲兒童的血壓分類方法與美國心臟協會（AHA）和美國心臟病學會（ACC）制定的成人高血壓指南一致[6]，指南表明這有助于對兒童青少年高血壓患者進行管理，具體的血壓分類方法見表2。
1.3 歐洲對兒童青少年血壓的分類方法
《2016歐洲高血壓學會（ESH）兒童和青少年高血壓管理指南》（簡稱2016年ESH指南）[7]根據兒童青少年不同性別、年齡、身高水平對應的P50、P90、P95和P99血壓值進行分類，具體血壓分類方法見表3。由于診斷上的差異，2016年ESH指南中的共識表明，對于16歲及以上的青少年，高血壓的定義不應再基于P95血壓值，而應基于成人使用的高血壓定義標準。因為基于不同年齡、性別和身高對應的P95血壓值作為高血壓的定義，16歲男孩以其身高水平對應的P95收縮壓為137~140 mm Hg，而16歲女孩在同樣身高水平對應的P95收縮壓為132 mm Hg，2年以后根據成人高血壓指南這個血壓將被診斷為正常高值血壓，身高低于P95的青少年人群中這種診斷差異會更大。
1.4 加拿大對兒童青少年血壓的分類方法
《加拿大2020年成人和兒童高血壓預防、診斷、風險評估和治療綜合指南》[8]根據性別、年齡、身高水平對應血壓的百分位數和基于Bogalusa心臟研究[10]的簡化診斷標準對兒童青少年血壓進行分類，具體血壓分類方法見表4。
2 兒童青少年正常高值血壓和高血壓的患病率
2019年發表于JAMA關于全球兒童青少年高血壓患病率的系統評價和薈萃分析結果顯示，19歲以下兒童高血壓患病率為4.00%〔95%CI（3.29%，4.78%）〕，正常高值血壓患病率為9.67%〔95%CI（7.26%，12.38%）〕，1級高血壓患病率為4.00%〔95%CI（2.10%，6.48%）〕，2級高血壓患病率為0.95%〔95%CI（0.48%，1.57%）〕。過去20年，兒童高血壓患病率呈上升趨勢，在2000—2005年呈75%~79%的相對增長率[1]。另一篇薈萃分析中，1991—2015年中國兒童青少年高血壓前期的患病率從7.0%〔95%CI（6.0%，8.1%）〕上升到13.00%〔95%CI（11.1%，15.1%）〕，高血壓的患病率從8.5%〔95%CI（7.4%，9.7%）〕上升到19.2%〔95%CI（16.9~21.7）〕[9]。
3 兒童青少年正常高值血壓向高血壓的進展情況
CHEN等[12]和YANG等[13]在對不同人群隊列研究的薈萃分析結果證實兒童青少年時期較高的血壓水平與成年后較高的血壓水平存在明顯關聯，兒童期（3~19歲）收縮壓和舒張壓分別增加1個標準差均與成年期高血壓（21~49歲）的發生風險顯著相關，OR分別為1.71〔95%CI（1.50，1.95）〕和1.57〔95%CI（1.37，1.81）〕。此外，Bogalusa心臟研究[14]表明，血壓升高（≥P80血壓值）的兒童青少年成年后高血壓的發病風險是正常兒童青少年的2~3倍。FALKNER等[15]在國家兒童血壓數據庫中確定了一組兒童青少年，每隔2年和4年重復測量一次血壓。最初血壓為正常高值血壓的兒童青少年中，每年約有7%的正常高值血壓兒童進展為高血壓。REDWINE等[16]的研究顯示1 006名兒童青少年參與者的高血壓發生率為0.7%，平均隨訪時間為2.1年。初診時血壓正常的兒童青少年高血壓進展率約為0.3%/年，而正常高值血壓的兒童青少年高血壓進展率約為1.1%/年。研究期間三次隨訪血壓值均為正常高值血壓的青少年高血壓進展率約為6.6%/年。
4 正常高值血壓對高血壓靶器官的損害
《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》將靶器官損害作為高血壓診斷評估的重要內容，特別強調無癥狀性亞臨床靶器官損害早期檢出的重要性[2]。高血壓前期靶器官損害指血壓升高造成相應靶器官結構和功能改變的早期狀態，具有可逆性，是非常重要的干預介入時點[17,18]。靶器官主要包括腦、心臟、腎臟、中央和外周動脈以及眼底。常見評估內容包括頸動脈內膜中層厚度（CIMT）、脈搏波傳導速度（PWV）、左心室壁厚度（LVWT）、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿微量白蛋白、尿白蛋白或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、眼底血管顱腦影像學檢查結果。近年來許多研究發現兒童青少年血壓在正常高值血壓的范圍內也會出現與高血壓類似的靶器官損害，這引發了對兒童青少年正常高值血壓定義的質疑。
4.1 正常高值血壓對血管結構的影響
近年來，血管系統作為高血壓的重要靶器官受到越來越多的關注，內皮功能障礙是原發性高血壓的早期病理生理學改變，可能導致亞臨床靶器官損害和動脈粥樣硬化的進展[19]。在高血壓患者中，微血管系統壓力的持續升高會導致內皮細胞功能紊亂，而內皮細胞產生多種維持血管內穩態的因子[20]。通過肱動脈高頻超聲成像技術評估內皮依賴性血流介導的血管擴張是評價內皮細胞功能的最常用手段[21]。血流介導的血管擴張受損與動脈粥樣硬化和心血管疾病的發生有關，提示亞臨床靶器官損害和晚期臨床事件（冠狀動脈事件、卒中、心力衰竭和猝死等）的早期階段有關[22]。大動脈僵硬度是心血管并發癥發生的重要決定因素和心血管疾病的危險因素[23]，PWV為測量動脈僵硬度的金標準，即主動脈僵硬度越高，PWV越高。CIMT是公認的亞臨床動脈粥樣硬化標志，CIMT增加可通過血管超聲評估，是高血壓所致血管損傷的顯著標志之一[24]。
4.1.1 正常高值血壓對PWV的影響
在一項對瑞士1 171名兒童（平均年齡為7歲）的研究中，將<P90血壓值定義為正常血壓，P90~<P95血壓值定義為正常高值血壓，≥P95血壓值定義為高血壓；研究發現正常高值血壓參與者的平均PWV為〔4.44（4.39，4.49）〕m/s，顯著高于高血壓參與者〔4.56（4.51，4.60）m/s〕和正常血壓參與者〔4.30（4.28，4.32）m/s〕（P<0.001）[25]。另一項研究納入382名青少年〔年齡范圍為11~19歲，平均年齡為（15.6±1.8）歲〕作為參與者，按收縮壓將其分為低風險血壓組（收縮壓<P75血壓值，n=155）、中風險血壓組（收縮壓：P80~P90血壓值，n=88）和高風險血壓組（收縮壓≥P90血壓值，n=139），結果顯示PWV隨血壓的升高而升高，表明正常高值血壓也與血管損傷有關，即使在兒童青少年人群中也是如此[26]。LURBE等[27]對一組兒童（平均年齡為12.6歲）進行研究，在501名參與者中，56人為正常高值血壓，其PWV介于血壓正常和高血壓參與者之間，但與高血壓參與者之間沒有顯著差異，血壓是PWV的獨立預測因子，收縮壓每增加1個標準差，PWV增加0.329 m/s。
4.1.2 正常高值血壓對CIMT的影響
URBINA等[28]招募723名10~23歲（29%為2型糖尿病患者）青少年和青年參與者，將納入患者分為正常血壓組（n=53）、正常高值血壓組（n=65）和高血壓組（n=127），研究發現正常高值血壓參與者CIMT與高血壓患者相似，與血壓正常患者相比，肱動脈擴張減少、PWV加快。多變量分析中，校正了包括BMI在內的其他心血管危險因素后，正常高值血壓仍是靶器官損害的獨立預測因子。國際兒童心血管聯盟發表的一篇研究中，研究者對不同血壓類型和亞臨床動脈粥樣硬化進行預測，并確定兒童收縮壓、平均動脈壓和脈壓均與成人CIMT增加顯著相關[29]。作者計算了不同年齡段成年參與者CIMT增加時的兒童期收縮壓切點。這些兒童期收縮壓切點從3~5歲男孩的105 mm Hg到13~18歲男孩的123 mm Hg不等，均低于2017年AAP指南[4]中的P90血壓值，因此該研究的數據似乎再次表明，兒童時期的P90血壓值需要更多關注。
4.2 正常高值血壓對心臟結構和功能的影響
高血壓患者左心室負荷的長期增加可導致左心室肥大（LVH）、左心室舒張功能受損、左心房擴大、心律失常（尤其是心房顫動）和心力衰竭的風險增加。LVH是高血壓患者對外周血壓升高引起的血流動力學超負荷的一種適應性反應，是心血管事件的預測因子[30]。左心室舒張功能不全的出現一般早于LVH，也是心臟早期損害的第一個表現。高血壓患者左心室舒張功能不全的發生主要由左心室的形態和功能改變、心室舒張功能受損和動脈硬化等因素共同導致，高血壓介導的動脈僵硬度增加促進了左心室舒張功能不全的發生及發展[31]。
URBINA等[28]的研究結果表明，正常高值血壓可能會對青年人心臟產生損害，研究者檢查了723名青少年和青年參與者（年齡：10~23歲，平均年齡為19歲）的心臟結構和功能，發現10%的納入對象血壓屬于正常高值血壓范圍（P90~P95血壓值）。研究發現正常高值血壓參與者的左心室質量指數介于正常血壓和高血壓參與者之間；與正常血壓參與者相比，正常高值血壓參與者左心室舒張功能不全的發生率增加。FALKNER等[32]招募了301名年齡13~18歲的黑色人種青年，按血壓和有無肥胖進行分類后對其進行超聲心動圖檢查，發現左心室質量指數隨血壓和BMI升高呈增加趨勢，血壓和BMI正常患者的左心室質量指數較低，血壓和肥胖患者的左心室質量指數較高，此外，肥胖合并高血壓的參與者LVH的發生率顯著高于非高血壓肥胖者。最重要的是，在正常高值血壓患者中出現了LVH，且收縮壓在P75~P90血壓值范圍內的參與者發生LVH的風險比收縮壓<P75血壓值的參與者高3倍。STABOULI等[33]在一組5~18歲的兒童中報告了類似發現，其中89例血壓正常，10例為正常高值血壓患者，25例為高血壓患者；左心室質量指數在3組中依次增加，正常高值血壓和高血壓兒童青少年LVH的最終患病率（各為20.0%）高于血壓正常兒童（6.7%）。在動態血壓研究中也發現，與血壓正常的青少年相比，動態血壓在P90~P95血壓值范圍的青少年心臟每搏輸出量和心排血量更大，但與高血壓青少年相比沒有差異，動態血壓在P90~P95血壓值范圍的兒童青少年表現出與高血壓患者相似的LVH患病率[33,34]。
發病于青年時期的成人高血壓（SHIP-AHOY）項目[35]招募了約400名11~18歲的青少年，血壓從正常到1級高血壓，用于評估血壓相關靶器官效應。研究者計算了不同血壓水平預測LVH的靈敏度和特異度，發現收縮壓在P90血壓值時，靈敏度和特異度達到最佳平衡；盡管P95血壓值對LVH的預測特異度更強，但與P90血壓值相比靈敏度降低了近一半，因此，為更好地檢測LVH，超聲心動圖評估應從收縮壓≥P90血壓值時開始進行。一項基于SHIP-AHOY項目的實驗研究[36]探究了青少年心臟功能與血壓水平之間的關系，應用超聲心動圖對346名受試者（平均年齡為15歲）進行檢查，發現與血壓較低的受試者相比，收縮壓≥P90血壓值的受試者收縮期射血分數、整體縱向應變和左室短軸縮短率以及舒張期功能均降低，這些變化與收縮壓水平呈線性相關，這些功能異常出現時并未對應特定的血壓水平[36]。上述標志左心室功能受損的異常指標均與成年人的不良心血管結局相關[37]，這些異常可以在正常高值血壓的兒童青少年中檢測到，由此衍生一個問題，即是否應該重新評估目前公認的兒童青少年高血壓定義？
4.3 正常高值血壓對腎臟的影響
高血壓是引起慢性腎臟病的第二大病因，血壓高于理想水平，發生終末期腎病的風險增高。大量研究表明，eGFR和蛋白尿是心血管疾病發生率和死亡率的重要預測因子[38,39,40]。
意大利的一項研究檢查了186名正常高值血壓兒童（平均年齡為10歲）的腎功能和尿蛋白，根據"第四次報告"標準對血壓進行分類，發現與120名血壓正常的兒童相比，正常高值血壓兒童肌酐清除率和eGFR較低，尿蛋白排泄率較高[41]。一項針對306名6~9歲南非兒童進行的最新研究根據2017年AAP指南將兒童血壓進行分類，結果顯示高血壓患病率為10.5%（32/306），正常高值血壓患病率為42.8%（131/306）；即使在正常高值血壓范圍時，也有患者合并微量白蛋白尿（UACR：3~30 mg/mmol），且收縮壓水平與UACR之間存在線性相關（R2=0.003）[42]。LEIBA等[43]使用220萬以色列新兵數據研究青少年（16~19歲）血壓水平與終末期腎病風險之間的關系，發現正常高值血壓參與者與血壓正常參與者相比，平均隨訪約17年后的終末期腎病患病率升高。血壓處于1級高血壓水平的患者終末期腎病的發病風險更高，收縮壓為79 mm Hg的患者發病風險較低。
4.4 正常高值血壓對大腦的影響
高血壓與腦血管結構變化有關，隨著時間的推移高血壓可能導致認知功能變化。與腎臟相同，高血壓對認知的影響隨時間的推移而逐漸出現，對老年高血壓患者的作用比青年高血壓患者的作用更為明顯。短暫性腦缺血發作或卒中是高血壓腦損害的常見表現。高血壓可引起大腦微血管病理性改變，可以通過核磁共振成像檢測到早期的亞臨床變化，表現為腔隙性病灶、無癥狀血管病灶以及腦白質損害等[2]。其中，腦白質高強化與認知功能下降、情緒障礙、步態障礙相關，并引起致殘率和死亡率的增加[44]。
LANDE等[45]研究發現5 100名6~16歲青年樣本中，217名收縮壓≥P90血壓值參與者在包括數字廣度、區塊設計和數學在內的幾項認知評估中的表現低于血壓正常參與者。數字廣度測驗得分與收縮壓≥P90血壓值獨立相關，認知改變開始于目前定義的高血壓水平。一項在北美46家兒童腎臟中心開展的縱向觀察性隊列研究將輕中度慢性腎病患者作為研究對象，發現與血壓正常的受試者相比，收縮壓和舒張壓升高（以年齡、性別和身高對應P90血壓值）的受試者韋氏智能簡寫量表智商得分更低[46]。另一項縱向研究發現，收縮壓在正常高值范圍內的受試者在空間學習和記憶方面的表現明顯差于收縮壓較低的受試者。此外，父母有高血壓史或其父母收縮壓在正常高值血壓范圍內的受試者在語言學習方面的表現較差，這也表明，即使在正常高值血壓范圍內，也可能出現兒童神經認知功能受損[47]。
4.5 正常高值血壓對眼底的影響
高血壓性視網膜病變是由血壓升高而導致的視網膜血管受損。在過去的幾十年里，有幾項研究將視網膜血管直徑作為心血管風險的微血管生物標志進行檢驗[48]。視網膜中央小動脈（CRAE）和視網膜中央靜脈（CRVE）直徑可以預測成人心血管疾病的長期結局，并與卒中、高血壓以及成年后的心血管死亡事件的發生率增加相關[49,50]。
瑞士1 171名兒童（平均年齡為7歲）的研究中對CRVE直徑、PWV、BMI、血壓和心肺功能進行檢測，結果顯示正常高值血壓兒童CRAE平均直徑為〔202.5（200.0，205.0） μm〕、高血壓兒童CRAE平均直徑為〔198.8（196.7，201.0） μm〕，明顯低于正常血壓兒童CRAE平均直徑〔203.7（202.9，204.6）μm〕。正常高值血壓參與者和高血壓參與者的CRAE直徑較為相似[25]。
5 結論
目前全世界發布的兒科高血壓指南，兒童青少年高血壓被定義為血壓值在多個情況下始終高于P95血壓值。正常高值血壓（P90~P95血壓值）在兒童青少年人群中占據非常大的比例，且正常高值血壓的兒童青少年與正常血壓的兒童青少年相比有更大的概率進展為高血壓。高血壓相關的靶器官損害也可以發生在正常高值血壓兒童，而高血壓介導的靶器官損害對于高血壓患者的危險分層及預后有重要意義。因此目前對兒童青少年的高血壓界定值可能過高。為預防兒童青少年正常高值血壓進展為持續性高血壓以及加重靶器官損害，應加強對兒童青少年P90血壓值的重視；此外，未來還應探討藥物治療與生活方式改變在預防兒童青少年正常高值血壓進展中起到的作用。
本文無利益沖突。
參考文獻略
本文來源：劉海, 黃冠華. 正常高值血壓對于兒童青少年的意義 [J] . 中國全科醫學, 2023, 26(18) : 2183-2189.DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0834.